BTBD9介导IMPDH2泛素化通过闸控基底前脑腺苷代谢调控睡眠稳态

2026年7月30日，上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科殷善开教授、刘峰副研究员团队联合复旦大学袁向山教授等，在细胞通信与疾病机制领域高水平期刊《Cell Communication and Signaling》在线发表了题为“BTBD9-driven IMPDH2 ubiquitination governs sleep homeostasis by gating adenosine metabolism in the basal forebrain”的研究论文。该研究在团队前期发现“BTBD9是汉族OSA人群睡眠结构异常风险基因”的基础上，通过多维度组学和多层次模型，首次揭示了BTBD9通过闸控基底前脑腺苷水平调控睡眠稳态的全新机制。

研究背景

BTBD9是最早通过大规模人群队列发现的睡眠障碍核心风险基因之一，其遗传变异与不宁腿综合征（RLS）、失眠及日间嗜睡等密切相关（NEJM 2007, Nat Genet 2007, Nat Commun 2012）。殷善开教授团队基于十余年建设的全球单中心规模最大（超2万例）中国汉族阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）生物样本库与单病种数据库，此前通过全基因组关联研究（GWAS）明确了 BTBD9是OSA患者异常觉醒的风险基因（Xu HJ et al., 2022 Am J Respir Crit Care Med）。然而，BTBD9如何调控哺乳动物睡眠结构及其背后的具体生物学机制，此前一直悬而未决。

核心机制与主要发现

作为CUL3泛素化E3连接酶复合体的接头蛋白，BTBD9负责协助E3连接酶识别底物。团队利用泛素化组学筛选并证实，嘌呤合成关键酶IMPDH2是BTBD9介导的泛素化修饰底物。机制研究表明，BTBD9通过特异性结合IMPDH2，在其变构结合口袋关键位点K195进行非降解型泛素化修饰，解除GTP的变构负反馈抑制并促进高活性纤丝结构组装，精准门控基底前脑（BF）的嘌呤代谢与腺苷释放。当该通路受阻（如Btbd9或Impdh2神经元特异性敲除）时，嘌呤代谢流重构导致胞外腺苷大量积累，特异性激活A1受体（A1R），显著增加NREM睡眠时长并增强代表睡眠压力的慢波活动（SWA）。据此设计的融合干扰肽IS_Fusion可竞争性阻断两者的物理结合并调控腺苷积累，不仅能增加睡眠，还能成功逆转由BTBD9过表达引起的异常觉醒与认知损害。

学术意义与临床价值

长期以来，睡眠GWAS遗传风险基因的底层致病机制难以捉摸。本研究令人瞩目地将BTBD9 这一核心睡眠障碍风险基因的底层作用机制，直接锚定到了大脑中最经典、最核心的睡眠稳态调节分子——腺苷信号。 这一突破打破了遗传风险基因与经典神经递质/代谢通路之间的屏障，首次绘制出“遗传基因–酶变构调控–经典腺苷信号”的全新图景，并证实通过精准干预特定代谢节点可逆转异常睡眠与认知表型，为BTBD9相关睡眠障碍提供了从机制探究到临床精准干预的全链路依据。

工作模式图（来自Cell Communication and Signaling）

作者与团队信息：

上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科高振飞博士、李念念博士和冯嘉炜医生为论文共同第一作者；耳鼻咽喉头颈外科殷善开教授、刘峰副研究员、关建主任医师、王慧主任医师以及复旦大学袁向山教授担任共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院为论文第一署名单位

论文链接： https://link.springer.com/article/10.1186/s12964-026-03117-2